华体会官网入口app:MED药学研究 美莱德干法制粒工艺研究服务

  干法制粒是指将粉末通过很多压力挤压成具有一定硬度的块状、片状或带状物料后，经破碎、整粒、过筛得到颗粒的一种方法。其特点为不需要借助液体溶液，便可将粉末制成颗粒，从而满足对湿敏感物料的工序需求，但会使物料丧失一部分可压性。

  干法制粒机对于物料的处理为一连续过程，故整个制粒工艺往往较为稳定、受批量变化的影响较小，这使得干法制粒工艺慢慢的受到制药公司的青睐。

  美莱德药学研究中心制剂研究部拥有扎实的制剂理论和丰富的制剂研发、转产及注册经验。我们将结合丰富的干法制粒工艺经验，为大家伙儿一起来分享干法制粒工艺自小试至中试放大过程中容易被忽视的部分要点，以提高工艺放大成功率。

  物料特性由处方决定，即原辅料的粒度及粒度分布、可压性、堆密度、流动性、水分或干燥失重、黏性等。小试过程中物料量较少，干法制粒机往往都能较顺利的处理完所有物料，很难凸显物料粉体特性对工艺顺畅性的影响。而在中试放大时，物料特性与工艺及设备的不匹配容易导致：

  因此，原辅料应尽量满足流动性好、静电弱、粒度及粒度分布适中、堆密度适中、水分低、黏性低、不容易分层等要求，一般可向物料中混入少量助流剂、润滑剂等，或如确实无法进一步改善物料粉体特性，则能够最终靠诸如将进料螺杆改为双螺杆、改变压辊表面纹路以降低粗糙度、进料腔增加水冷、配件采用防静电材料、控制生产环境湿度等方式，提高工艺顺畅性。

  根据设备进料螺杆的方向，进料方式分为水平进料和垂直进料两种，一般首选水平进料，以减少物料凭自身重力未经制粒便从压辊间隙掉落的情况。

  生产型干法制粒机有多种运行方式，如间隙控制模式、进料控制模式、手动模式等。间隙控制模式为设定合适的压辊间隙及液压，进料速度由设备根据压辊间隙及液压的反馈值自适应调节；进料控制模式为设定合适的进料速度及液压，压辊间隙由设备根据进料速度及液压的反馈值自适应调节；手动模式为所有参数均输入设定值，不由设备自适应调节。

  小试设备一般只有手动控制模式，无法对比其他运行模式的差异。在进行放大工艺设计时，建议第一先考虑进料控制模式。相比间隙控制模式及手动模式，进料速度的反馈调节速度相对更快，对于流动性差、实际进料量不能保持恒定的物料，进料控制模式能够准确的通过实际进料量的变化迅速做出调整，以保证薄片状态的均一性和颗粒粒度分布的重现性。

  在干法制粒工艺开发过程中，我们往往会着重关注制粒参数，如压辊速度、进料速度、液压等，而忽视了这些参数的最直接体现，即薄片状态。

  薄片状态通常包括薄片密度和厚度，是桥接小试至中试、乃至验证的最重要研究指标之一。薄片密度决定着颗粒硬度、密度及粒度分布，从而直接影响总混颗粒可压性、成品溶出情况等，薄片密度过高则意味着制粒过度，总混颗粒可压性差、成品溶出可能偏慢，反之亦然；薄片厚度一般会对颗粒的粒度分布有一定影响，相同密度的薄片，厚度更大的在整粒后往往会得到更粗的颗粒。

  工艺放大时，应保持小试与中试批的薄片密度基本一致，以提高放大成功率和工艺放大成品质量的可预估性。而在整个干法制粒过程中，还需保证薄片厚度的均一稳定，以降低颗粒粒度分布的批间差异、提高工艺稳定性和重现性，这能够最终靠前述的物料特性、进料控制模式来满足。一般来说，当我们在进料控制模式下控制与小试基本一致的薄片密度，摸索到适合生产的薄片厚度，那么压辊速度、进料速度、液压等制粒参数也就基本确定了。

  一提到干法制粒机压辊，我们可能首先就会想到压辊转速、压辊间隙、施加到压辊的液压等，而常常忽视了压辊这个组件本身对工艺的影响。

  小试中由于物料量少，制粒过程较短，很难看出压辊对工艺的影响。而中试放大时，制粒过程一般持续3h以上，随工艺进行，压辊表面因摩擦产热、温度逐渐升高，激发物料黏性、从而粘附压辊，一定要通过循环水系统对压辊进行冷却。

  此外，压辊表面的纹路一般有网纹、直纹、光面和其他特殊定制的纹路，直接决定压辊表面的摩擦力、物料对压辊的黏附力等。网纹或直纹适用于绝大多数物料，对于黏性大、水分高、容易发涩、可压性过好的物料，应第一先考虑光面压辊或其他纹路浅、纹路简单的压辊，以降低物料在压辊表面的残余，防止物料粘附压辊反复挤压的情况。如物料粘附现象较难改善，可向物料中加入少量润滑剂，或逐步降低物料水分及环境湿度。

  很多生产车间干法制粒机只有一个出厂标配的压辊、网纹居多，车间工艺人员对于压辊纹路的认知有限、往往会弱化其重要性，这便需要研发人员在准备放大时，根据物料情况、预设的工艺参数等对干法制粒过程做到合理的风险评估，根据项目需要提前与车间人员沟通压辊的采购需求。

  干法制粒机的筛网直接决定了颗粒的粒度分布及颗粒过筛的顺畅性。小试中，由于物料量少，整粒后的颗粒一般都可以顺利的通过筛网、不会在筛网上方形成堆积。而在工艺放大时，由于物料量及物料处理速度的显著增加，有极大几率会出现小试不曾有过的堵筛网情况，筛网通过效率的降低使得物料堆积、增加了被破碎的次数，颗粒减少、细粉增加，颗粒的粒度分布不符合预期。

  筛网根据其制备工艺的不同，分为编织筛和冲眼筛。一般编织筛的筛眼为正方形、筛网开孔率更高，整粒后的颗粒有棱角、流动性不如冲眼筛制得的颗粒好，但筛网不容易堵塞；冲眼筛的筛眼为圆形、开孔率低，整粒后的颗粒比较圆滑，流动性相对更好，但颗粒通过效率低、容易堵塞。

  为了追求物料较好的流动性和圆整度以及可观的粒度分布，0.8mm~1.0mm大小的冲眼筛在小试研究过程中深受研发人员青睐，但往往忽视了其有几率存在的放大风险。通常建议在工艺放大时第一先考虑使用编织筛，以提高颗粒过筛顺畅性；对于流动性好、静电弱、不涩的“良性”物料，0.8mm的筛网孔径可能适用，但对于流动性差、容易架桥、发涩的物料，孔径应不低于1.0mm，方能降低放大风险。

  干法制粒工艺放大过程中，我们不应拘泥于如进料速度、压辊速度、整粒速度等常规参数的研究和控制，还需要对物料本身、设备性能、设备组件等进行多方位考量，依照产品特点做到合理设计，以最小的人力和物力成本成功实现工艺放大。

  美莱德药学研究中心制剂研究部拥有扎实的制剂理论和丰富的制剂研发、转产及注册经验，覆盖速释片剂、缓控释片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、口服溶液剂、搽剂、乳膏剂、凝胶剂等各类常规剂型，可提供诸如纳米乳、脂质体等高端制剂服务，满足小试、中试及商业化等各阶段的需求，并基于对人机料法环、法律和法规的深入了解和统筹兼顾，最大限度的为客户降低研发成本和注册风险，提升产品的商业化效率。